Nesið, sem borgin stendur aðallega á, heitir Shawmut (ferskvötnin) og fyrstu landnemarnir kölluðu svæðið Trimountains eða Tremont (Þrífell) eftir hæðunum þremur, sem hluti borgarinnar stendur á en eru næstum horfnar.  Fyrsti Englendingurinn, sem settist að á Bostonsvæðinu var afmunstraður prestur, sera William Blackstone (um 1623).  Árið 1934 sagði hann skilið við byggð ból og leitaði friðar í óbyggðum.  Um svipað leyti settist hópur hreintrúarmanna (puritans) frá Salem að í Boston og hann seldi þeim lönd og réttindi.  Þessir landnámsmenn gáfu svæðinu nafnið Boston til heiðurs nokkrum leiðtoga sinna, sem voru fæddir í Boston í Lincolnshire í Englandi.

Landstjórinn, John Winthrop, gerði Boston að höfuðborg nýlendunnar.  Bærinn óx tiltölulega hratt með aukinni verzlun, þrátt fyrir einstrengingslega stjórn hreintrúarmannanna, sem ráku jafnvel fólk af öðrum trúarbrögðum í burtu og brenndu nornir og galdramenn.  Fyrsta skipasmíðastöðin hóf starfsemi 1673.  Um miðja 18. öld var Boston stærsta og mikilvægasta borg Ameríku með 25.000 íbúa, þannig að New York og Philadelphia féllu í skuggann.  Fyrsta dagblað í Ameríku, Boston News-Letter, leit dagsins ljós árið 1704.

Andstöðu gegn Englandi fór strax að gæta á dögum Karls II, Englandskonungs (1660) og Boston varð miðstöð frelsisbaráttunnar.  Fjöldamorðin í Boston voru framin 5. marz 1770 og 16. desember 1773 var tefarmi frá Englandi fleygt í sjóinn (The Boston Tea Party).  Brezkar hersveitir hersátu Boston í frelsisstríðinu.  Hinn 4 marz 1776 kom Washington með her sinn yfir Karlsá og settist um borgina í Dorchester hæðunum.  Bretar urðu að hverfa á braut 17. marz.

Í kjölfarið óx borgin og dafnaði án mikilla afturkippa.  Árið 1840 var íbúafjöldinn 93.000 og 1860 178.000.  Árin 1867 og 1874 voru nokkur þorp og landssvæði umhverfis Boston sameinuð borginni, þannig að að árið 1880 var íbúafjöldinn orðinn 363.000.  Tíu arum síðar 450.000 og um aldamótin 1900 var hann orðinn 561.000.  Hinn 9. nóvember 1872 brann aðalviðskiptahverfi borgarinnar.

Miklar uppfyllingar voru gerðar meðfram Karlsá, þannig að borgarsvæðið tvöfaldaðist og rúmlega þó.  Boston var lengi í fremstu röð bókmenntaborga BNA.  Meðal rithöfunda, sem bjuggu þar, voru Hwthorne, Emerson, Longfellow, Holmes, Everett, Agassiz, Whittier, motley, Bancroft, Prescott, Channig, T.B. Aldrich, Howells, Henry James og margir fleiri.  Benjamin Franklin, Charles Sumner, Samuel Morse o.fl. mektarmenn voru frá Boston.  John F. Kennedy, forseti, var frá úthverfinu Brookline.