Valletta var skipulögð eins og skákborð í upphafi eins og sést glögglega nú á dögum.  Stofnun bæjarins var nátengd umsátri og árásum Tyrkja frá maí til september 1565.  Riddarar Jóhannesarreglunnar fengu yfirráð yfir Möltu árið 1530 fyrir tilstuðlan helztu

aðalsætta og ráðamanna í Evrópu eftir að hafa hrakizt frá Jerúsalem með viðkomu í Grikklandi (Ródos) og Páfastóli um nokkurt skeið.  Þeir byrjuðu á því að byggja virkin St. Elmo (Valletta), St. Angerlo (Birgu; nú Vittoriosa) og St. Michael á Sengleaskaga.  Þessi mannvirki urðu illa úti í stríðinu við Tyrki.  Ljóst var, að styrkja þyrfti alla varnaraðstöðu til að hrinda frekari árásum í framtíðinni.  Evrópumenn biðu með öndina í hálsinum meðan átökin við Tyrki stóðu yfir á Möltu, því að úrslitin gátu ráðið frekari tilraunum Tyrkja til landvinninga í Evrópu.  Þegar þau voru ráðin, spöruðu Evrópuríkin hvorki fé né fyrirhöfn til að hjálpa Jóhannesarriddurunum við enduruppbygginguna og að lokum varð eyjan að óvinnandi virki, s.s. Valletta, sem spratt upp af vígvellinum við St. Elmovirkið á Sciberrashöfða eftir Tyrkjastríðið.

Þáverandi reglumeistari, Jean Parisot de la Valette, stofnaði Valletta 1566 til að efla varnir Stóruhafnar og árangurinn varð bezt víggirti bær í heimi.  Til verksins var fenginn bezti byggingarmeistari þess tíma, Francesco Laparelli da Cortona.  Píus IV, páfi, fól honum verkefnið og Francesco gat notað eldri skipulagsuppdrætti, sem riddararnir höfðu orðið að hætta við af fjárhagsástæðum, því að ekki skorti fé lengur.  Uppbygging bæjarins var vel á veg kominn eftir þrjú ár og Francesco fól aðstoðarmanni sínum, Gerolamo Cassar, að ljúka verkinu.  Hann lét reisa sjö bústaði (Auberge) riddaranna í endurreisnarstíl og fjórir þeirra standa enn þá auk hallar stórmeistanna, kirkju hl. Johns og Verdalahallarinnar við Rabat.

Flestar byggingar Valletta voru byggðar í kringum 1650 á fyrstu árum barokstílsins, sem setti stimpil sinn á allar eyjarnar.  Kunnustu byggingarmeistarar þessa tímabils varLorenzo Gafà (1630-1704), Barbara (1660-1730) og Giuseppe Bonnici /1707- ca 1780).  Eftir 1722 fékk íberíski stíllinn hljómgrunn, þegar stórmeistararnir voru Spánverjar og Portúgalar.  Domenico Cachia (1710-90) lét breyta Auberge de Castille, sem Cassar byggði, og forhliðin enduspeglar velmegunina í Valletta og reyndar á öllum eyjunum á síðari hluta veldistíma riddaranna.  Íberíski stíllinn leið undir lok, þegar þýzki stórmeistarinn Ferdinand von Hompesch (frá 1797) tók við.  Hann gafst upp fyrir Napóleon árið eftir án mótspyrnu.  Jóhannesarriddararnir urðu að yfirgefa Möltu 18. júní en yfirráðum Frakka lauk tveimur árum síðar, þegar brezki flotinn hernam Valletta.  Í fyrstu friðarsamningunum í París 1914 varð Malta að krúnunýlendu Breta og allt fram á miðja tuttugustu öldina var Valletta og höfn hennar ein mikilvægasta herstöð brezka sjóhersins.  Í síðari heimsstyrjöldinni eyðilögðu öxulveldin hluta af Valletta.  Árið 1964 varð Valletta höfuðborg landsins.