Santiago de Guayaquil er stærst borga landsins og aðalhafnarborgin.  Hún er á vesturbakka Guayas-árinnar, 72 km frá Guayaquil-flóa við Kyrrahaf.  Upprunalega byggðin var stofnuð 1530 við mynni Babahoyo-árinnar austan núverandi borgarstæðis.  Þar var að verki Sebastián de Belacázar, liðsforingi spænska sigurvegarans Francisco Pizarro, en indíánar lögðu hana tvisvar í rústir.  Árið 1537 stofnaði landkönnuðurinn Francisco de Orellana til byggðar á sama stað og borgin er nú og nefndi hana Santiago de Guayaquil til heiðurs heilögum Jóhannesi og indíánahöfðingjanum Gyaya og konu hans Quila.  Á nýlendutímanum réðust sjóræningjar oft á byggðina.  Árið 1822 hittust þar Simón Bolívar og José de San Martin og að fundi þeirra loknum var Bolívar eini leiðtogi frelsishreyfingar Suður-Ameríku.

Quayaquil stendur lágt yfir sjávarmáli, aðeins 2° sunnan miðbaugs, og þar er loftslag heitt og rakt.  Borgin var löngum álitin pestarbæli.  Eftir 1920 tókst að gera hana heilsusamlegri með auknu hreinlæti og verkfræðivinnu.

Nú er hún orðin að mikilvægri hafnarborg og miðstöð viðskipta innanlands sem utan.  Þar eru sykurverksmiðjur, járnbræðsla, verkstæði, litunarstöðvar og sögunarmyllur auk talsverðrar framleiðslu margs konar neyzluvöru.  Rækjuveiðar eru mikilvægur útvegur.  Árið 1979 var hin nútímalega höfn Puerto Marítimo opnuð 10 km neðar við ána.  Þar fer fram um- og útskipun í hafskip.  Alls fara u.þ.b. 90% alls innflutnings landsins um hana og kringum 50% útflutnings.  Helztu útflutningsvörurnar eru bananar, kaffi og kakó frá Guyayas-dalnum.

Iðnþróunin hefur valdið meiri íbúafjölgun en í Quito og aðstreymi verkafólks úr dreifbýlinu hefur valdið stækkun fátækrahverfa.  Guayaquil is setur ríkisháskólans (1867) og katólska háskólans (1962), Vicente Rocafuerte-háskólans (1847; háskóli frá 1966) og listaskóla (1958).  Meðal áhugaverðra staða í borginni er fyrsta kirkja hennar, Santo Domingo (1548) og nýlendudómkirkjan San Francisco.  Borgin varð katólskt biskupsvæmi 1838 og setur erkibiskups 1956.  Eftir jarðskjálftana 1942 var mestur hluti borgarinnar endurbyggður.  Borgin er endastöð járnbrauta frá Quito og þjóðvegir tengja hana Pan-American-hraðbrautinni.  Skammt utan borgar er millilandaflugvöllur.  Áætlaður íbúafjöldi 1990 var rúmlega 1,5 miljónir.