Franska byggðin Sainte Genevieve (1735) var fyrsta skrefið í landnámi Evrópumanna á Missourisvæðinu, sem var þá hluti af frönsku nýlendunni Louisiana.  Indíánaþjóðirnar, sem bjuggu á svæðinu þá, voru algonquia og sioua.  Næsta byggð Evrópumanna reis í St Louis, sem var verzlunarstaður árið 1764.  Árið áður fengu Spánverjar yfirráðin í Louisiana en Frakkkar fengu þau á ný árið 1800.  Ári síðar seldu þeir Bandaríkjamönnum landið og árið 1812 varð Missouri hérað í BNA.

Eftir 1815 óx straumur landnema.  Árið 1816 sigldi fyrsti gufubáturinn til St Louis.  Árið 1818 sótti héraðsstjórnin um leyfi til að hefja undirbúning að gerð stjórnarskrár.  Missouri fékk aðild að BNA 10. ágúst 1821 sem þrælafylki með sérstakri undanþágu.  Eftir 1820 var efnahagsþróun hröð.  Mikið var braskað með land og verðbólga lét á sér kræla.  Um miðja öldina var fylkisstjórnin skuldum vafin vegna járnbrautalagna.

Margir íbúa Missouri voru hlynntir afnámi þrælahalds í áföngum.  Þegar aðskilnaðarsinnum óx fiskur um hrygg, lögðust yfirvöld á sveif með þeim og voru hliðholl umsókn þrælafylkisins Texas um aðild að BNA 1845.  Árið 1849 samþykkti þing Missouri Jackson-áætlunina, sem kom í veg fyrir afskipti sambandsstjórnarinnar af þrælahaldi í héruðunum og kvað á um sjálfræði þeirra í sínum málum.  Í forsetakosningunum 1860 nutu Stephen A. Douglas og John Bell mun meira fylgis en Abraham Lincoln.  Eftir sigur Lincolns efndi Missouriþing til ráðstefnu um aðild fylkisins að BNA.  Aðskilnaðarsinnar lutu í lægra haldi í kosningum fulltrúa ráðstefnunnar.  Hún var haldið frá febrúar til apríl 1861 og komst að þeirri niðurstöðu, að engine ástæða væri til aðskilnaðar.  Þegar borgara/þrælastríðið brauzt út, var Claiborne Fox Jackson fylkisstjóri.  Hann og stjórn hans var hlynnt aðskilnaði og kallaði saman heimavarnarliðið, þegar Lincolnstjórnin sendi boð um herkvaðningu.  Fylkisstjórinn og flestir þingmenn fylkisins flúðu til suðurhluta fylkisins eftir að heimavarnarliðið beið ósigur fyrir her Norðurríkjanna við St Louis.  Bráðabirgðastjórn var sett á laggirnar þar til fylkið fékk sína eigin stjórn á ný árið 1864.

Næstu fjóra áratugina urðu miklar breytingar í fylkinu.  Mikið dró úr skinnaverzlun, viðskipti við Mexíkó um Santa Fe-leiðina drógust upp og Kansas City og St Louis urðu aðalmiðstöðvar flutninga og samgangna.  Snemma á 20. öldinni urðu margs konar umbætur tengdar iðnaði og félagsmálum, þ.á.m. varðandi barnaþrælkun.  Landbúnaðurinn hélt áfram að vera bakbein fylkisins en í síðari heimsstyrjöldinni var þörfin fyrir hergagnaframleiðslu svo mikil að Missouri komst ekki hjá iðnvæðingu.  Um miðjan sjötta áratuginn var farið að framleiða ýmis tæki til geimferða, elektrónísk tæki og úran.  Fundur járngrýtis á sjöunda áratugnum efldi iðnaðinn.

Meðal aðkallandi verkefna í fylkinu um aldamótin 2000 voru frekari umbætur í félagsmálum og  vegagerð og draga úr flutningi íbúanna til úthverfa borga.  Verðbólga á seinni hluta áttunda áratugarins og kreppa eftir 1990 hafa seinkað og dregið úr umbótum.  Stórflóðin í Mississippi árið 1993 voru eitt reiðarslagið í viðbót.