Indíánar bjuggu dreift á núverandi borgarstæði.  Árið 1542 sigldu Spánverjar með ströndum fram án þess að uppgötva San Francisco-flóa.  Sir Francis Drake komst nær árið 1579.  Það var ekki fyrr en 1769, að Spánverjar undir forystu Francisco de Ortega komu að flóanum úr austri og árið 1775 sigldi fyrsta spænska skipið inn í flóann.  Næsta ár var fyrsta trúboðsstöðin (Dolores) stofnuð.  Herstöð Spánverja var komið á fót um svipað leyti til varnar gegn Englendingum og Rússum.  Rússar komu sem veiðimenn, skinnakaupmenn og landkönnuðir á fyrri hluta 19. aldar, fyrst á skipinu Juno árið 1806.  fort Ross, 121 km norðan San Francisco, minnir enn þá á þessa tíma.  Rússar seldu landnám sitt Svisslendingnum Johann August Sutter, þegar fiskioturinn var útdauður og fluttust frá Kaliforníu.  Árið 1821 varð Kalifornía með 'Yerba Buena' (góðar jurtir), eins og San Francisco hét þá, að mexíkönsku landi.  Árið 1841 var straumurinn í vestur hafinn og tilraun til að kaupa kaliforníu af Mexíkó mistókst.  Það endaði með stríði milli BNA og Mexíkó 1846.  Bandarískir landnemar í Kaliforníu börðust fyrir sjálfstæði undir bjarnarfána (Bear Flag Rebellion).  Hinn 9. júlí 1846 sigldi bandaríska herskipið 'Portsmouth' (J.D.Montgomery) inn á flóann og stjörnufáninn var dreginn að húni á núverandi Portsmouthtorgi (ríki 1850).  Árið 1847 var borgin skírð núverandi nafni.

Gull fannst 1848 í grennd við sögunarmyllu J.A.Sutters við American River.  Íbúar San Francisco, 500 talsins, yfirgáfu bæinn og fóru að leita að gulli.  Rúmlega 40.000 manns þeistu vestur til að finna gull.

San Francisco fékk borgarréttindi árið 1850.  Vegna landslags í borginni varð jarðvinna geysileg eftir því sem borgin þandist út.  Margar hæðir voru jafnaðar og mýrlendi þurrkuð en samt var borgin enn þá hæðótt.  Togbrautir liggja upp á bröttustu og hæstu hæðirnar.  Árið 1859 lýsti suðurafríski landneminn, Joshua Norton (+1880), sig keisara Norður-Ameríku.  Fjölgun siglinga til og frá borginni kallaði á stækkun hafnarmannvirkja, sem síðan olli auknum fisk- og hvalveiðum.

Fyrstu tengingu borgarinnar við járnbrautarkerfið þvert yfir BNA var lokið árið 1869.

Árið 1870 voru íbúar San Francisco 150.000.  Fjölgun þeirra olli félagslegum vanda, glæpum fjölgaði og minnihlutahópar, einkum kínverjar, urðu fyrir auknu aðkasti.

Opnun „Cable Car-brautanna” árið 1873 var meðal mestu tækniafreka í borginni.

Árið 1876 kom fyrsta rafmagnsljósið og 1877 síminn.

Jarðskjálftinn mikli 18. júní 1906 eyddi 20% borgarinnar.  Hann var 8,25 stig á Richter.  Í þrjá daga á eftir brunnu miklir eldar, þar eð allar vatnsleiðslur voru ónýtar.  Meðal gesta í borginni þá var Enrico Caruso.  U.þ.b. 28.000 hús skemmdust og 500 manns létust.  Endurbygging gekk fljótt.  Mikið var byggt í nýklassískum stíl en hann hafði verið kynntur á heimssýningunni í Chicago árið 1893.

Árið 1945 voru Sameinuður þjóðirnar (51 þjóð) stofnaðar í óperuhúsinu í borginni og friðarsamningar milli BNA og Japan voru undirritaðir  1951.